Phase 2 Clinical Trial ng Retatrutide, isang Triple Hormone-Receptor Agonist, para sa Paggamot ng Obesity

Background at Disenyo ng Pag-aaral

Ang Retatrutide (LY3437943) ay isang nobelang single-peptide na gamot na nagpapaganatatlong receptor nang sabay-sabay: GIP, GLP-1, at glucagon. Upang suriin ang pagiging epektibo at kaligtasan nito sa mga indibidwal na may labis na katabaan ngunit walang diabetes, isang yugto 2, randomized, double-blind, placebo-controlled na pagsubok ay isinagawa (NCT04881760). Isang kabuuan ng338 kalahokna may BMI ≥30, o ≥27 na may hindi bababa sa isang comorbidity na may kaugnayan sa timbang, ay randomized upang makatanggap ng placebo o retatrutide (1 mg, 4 mg na may dalawang iskedyul ng titration, 8 mg na may dalawang iskedyul ng titration, o 12 mg) na pinangangasiwaan isang beses lingguhan sa pamamagitan ng subcutaneous injection sa loob ng 48 linggo. Angpangunahing endpointay ang porsyento ng pagbabago sa timbang ng katawan sa 24 na linggo, na may mga pangalawang endpoint kabilang ang pagbabago ng timbang sa 48 na linggo at mga kategoryang pagbabawas ng timbang na threshold (≥5%, ≥10%, ≥15%).

Mga Pangunahing Resulta

• 24 na linggo: Ang pinakamaliit na parisukat ay nangangahulugan ng porsyento ng pagbabago sa timbang ng katawan na nauugnay sa baseline

  • Placebo: −1.6%

  • 1 mg: −7.2%

  • 4 mg (pinagsama): −12.9%

  • 8 mg (pinagsama): −17.3%

  • 12 mg: −17.5%

• 48 linggo: Ang porsyento ng pagbabago sa timbang ng katawan ay

  • Placebo: −2.1%

  • 1 mg: −8.7%

  • 4 mg (pinagsama): −17.1%

  • 8 mg (pinagsama): −22.8%

  • 12 mg: −24.2%

Sa 48 na linggo, ang mga proporsyon ng mga kalahok na nakakamit ng makabuluhang mga limitasyon sa pagbaba ng timbang sa klinika ay kapansin-pansin:

• ≥5% pagbaba ng timbang: 27% na may placebo kumpara sa 92–100% sa mga aktibong grupo

• ≥10%: 9% na may placebo kumpara sa 73–93% sa mga aktibong grupo

• ≥15%: 2% na may placebo kumpara sa 55–83% sa mga aktibong grupo

Sa grupong 12 mg, hanggang sa26% ng mga kalahok ang nawalan ng ≥30% ng kanilang baseline weight, isang magnitude ng pagbaba ng timbang na maihahambing sa bariatric surgery.

Kaligtasan
Ang pinakakaraniwang masamang epekto ay ang gastrointestinal (pagduduwal, pagsusuka, pagtatae), sa pangkalahatan ay banayad hanggang katamtaman at nauugnay sa dosis. Binawasan ng mas mababang panimulang dosis (2 mg titration) ang mga kaganapang ito. Ang mga pagtaas ng rate ng puso na nauugnay sa dosis ay naobserbahan, na umaakyat sa ika-24 na linggo, pagkatapos ay bumababa. Ang mga rate ng paghinto ay mula 6–16% sa mga aktibong grupo, medyo mas mataas kaysa sa placebo.

Mga konklusyon
Sa mga may sapat na gulang na may labis na katabaan na walang diabetes, lingguhang subcutaneous retatrutide para sa 48 na linggo ay ginawamakabuluhang pagbabawas na nakasalalay sa dosis sa timbang ng katawan(hanggang sa ~24% ang ibig sabihin ng pagkawala sa pinakamataas na dosis), kasama ang mga pagpapabuti sa mga cardiometabolic marker. Ang mga masamang kaganapan sa gastrointestinal ay madalas ngunit mapapamahalaan sa pamamagitan ng titration. Ang mga natuklasan sa phase 2 na ito ay nagmumungkahi na ang retatrutide ay maaaring kumatawan ng isang bagong therapeutic benchmark para sa labis na katabaan, nakabinbing kumpirmasyon sa mas malaki, pangmatagalang yugto 3 na mga pagsubok.